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<title>Entry-Inhibitoren</title>
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<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading"><span class="mw-page-title-main">Entry-Inhibitoren</span></h1>
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<div id="mw-content-text" class="mw-body-content mw-content-ltr" lang="de" dir="ltr"><div class="mw-content-ltr mw-parser-output" lang="de" dir="ltr"><p><b>Entry-Inhibitoren</b> sind Arzneistoffe aus der Gruppe der <a href="Virostatikum" title="Virostatikum">Virostatika</a>. Sie inhibieren (unterbrechen) den Eintritt bestimmter <a href="Viren" title="Viren">Viren</a> in die <a href="Zelle_(Biologie)" title="Zelle (Biologie)">Wirtszelle</a>. Es gibt drei Schlüsselstellen im Eintrittsvorgang, an denen Entry-Inhibitoren ansetzen:
</p>
<ul><li>Bindung des Virus an den <a href="Rezeptor_(Biochemie)" title="Rezeptor (Biochemie)">Rezeptor</a> der Wirtszelle (Attachment-Inhibitoren)</li>
<li>Bindung an Korezeptoren der Wirtszelle (Korezeptor-Antagonisten)</li>
<li>Fusion mit der Wirtszelle (Fusions-Inhibitoren)</li></ul>
<p>Eingesetzt werden sie zur Therapie von <a href="Hepatitis_D" title="Hepatitis D">Hepatitis D</a> und insbesondere <a href="HIV" title="HIV">HIV-1</a> (dort in Form einer <a href="Antiretrovirale_Therapie" title="Antiretrovirale Therapie">antiretroviralen Therapie</a>).
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="HIV-1">HIV-1</h2></div>
<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Wirkung">Wirkung</h3></div>
<p>Alle nachfolgenden Informationen beziehen sich auf das HIV-1. Nach ihrer Wirkweise unterscheidet man die drei Gruppen von Entry-Inhibitoren:
</p>
<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Attachment-Inhibitoren">Attachment-Inhibitoren</h4></div>
<p>Das Andocken des HIV-Glykoproteins <a href="Gp120_(HIV)" title="Gp120 (HIV)">gp120</a> an den <a href="CD4-Rezeptor" title="CD4-Rezeptor">CD4-Rezeptor</a> ist der erste Schritt beim Eintritt in die Zelle. In der Theorie kann der Andockvorgang durch verschiedene Mechanismen gehemmt werden. Eine Möglichkeit ist die Blockierung des CD4-Rezeptor, die andere die des gp120. Beide Möglichkeiten werden derzeit untersucht. Als Folge daraus gliedern sich die Attachment-Inhibitoren erneut, so dass man mittelfristig sicher nicht von einer Substanzklasse sprechen kann.
</p><p>Bereits zu Beginn der 1990er Jahre wurde mit CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV verhindern.<sup id="cite_ref-1" class="reference"><a href="#cite_note-1"><span class="cite-bracket">[</span>1<span class="cite-bracket">]</span></a></sup><sup id="cite_ref-2" class="reference"><a href="#cite_note-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Anfängliche Erfolge im Labor erwiesen sich aus verschiedenen Gründen als klinisch nicht replizierbar. Neuen Auftrieb bekam die Forschung an Entry-Inhibitoren mit der Entwicklung des ersten klinisch relevanten Vertreters dieser Gruppe T-20. Die meisten neuen Substanzen sind noch nicht besonders weit entwickelt. Deshalb geht es derzeit eher darum, das Prinzip in Studien zu belegen und Wirkstoffe zu finden, deren <a href="Pharmakokinetik" title="Pharmakokinetik">Pharmakokinetik</a> einen Einsatz in Praxis zulässt.
</p>
<ul><li><a href="Ibalizumab" title="Ibalizumab">Ibalizumab</a> ist ein <a href="Monoklonaler_Antik%C3%B6rper" title="Monoklonaler Antikörper">monoklonaler Antikörper</a>. Er bindet direkt an den CD4-Rezeptor und verhindert so den Eintritt von HIV. Ibalizumab scheint nicht die Bindung von gp120 an CD4, sondern eher die Bindung von gp120 an die Co-Rezeptoren <a href="CCR5" title="CCR5">CCR5</a> und <a href="CXCR4" title="CXCR4">CXCR4</a> zu verhindern. Entwickelt wird es von Tanox Biosystem. Ibalizumab kann nur intravenös verabreicht werden. Die ersten Studien wurden 2004 durchgeführt.<sup id="cite_ref-3" class="reference"><a href="#cite_note-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup><sup id="cite_ref-4" class="reference"><a href="#cite_note-4"><span class="cite-bracket">[</span>4<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Er wurde 2018 von der FDA in den USA zugelassen. Eine bislang nicht abschließend geklärte Frage ist, ob die Funktionalität der CD4-Zellen durch den Wirkstoff beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt. Nach Angaben des Herstellers gibt es eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für Ibalizumab und löslichem CD4. Das lässt annehmen, dass Ibalizumab-resistente Viren für lösliches CD4 überempfindlich werden.<sup id="cite_ref-5" class="reference"><a href="#cite_note-5"><span class="cite-bracket">[</span>5<span class="cite-bracket">]</span></a></sup></li></ul>
<ul><li><a href="Fostemsavir" title="Fostemsavir">Fostemsavir</a> ist eine <a href="Niedermolekulare_Verbindung" title="Niedermolekulare Verbindung">niedermolekulare Verbindung</a> und ein Nachfolger des 2004 gestoppten BMS-488043. Er bindet spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert das Andocken an die CD4-Zelle. Er wurde 2021 in Europa zugelassen.</li></ul>
<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Korezeptor-Antagonisten">Korezeptor-Antagonisten</h4></div>
<p>HIV benötigt zusätzlich zum CD4-Rezeptor einen Korezeptor, um in die Zelle eindringen zu können. Mitte der 1990er Jahre wurden die beiden wichtigsten Korezeptoren CXCR4 und CCR5 entdeckt.
</p><p>HIV-Varianten benutzen neben CD4 entweder CCR5- oder CXCR4-Rezeptoren für den Zelleintritt. Nach diesem „Rezeptortropismus“ werden HIV-Varianten als R5 (CCR5) bezeichnet; Viren, die für den Zelleintritt CXCR4 nutzen, heißen X4-Viren. R5-Viren infizieren vorwiegend Makrophagen (<i>M-trope</i> Viren), X4-Viren hauptsächlich T-Zellen (<i>T-trope</i> Viren). Studien belegen, dass X4-Viren mit einem schnellen CD4-Zell-Abfall und einer Krankheitsprogression assoziiert sind.<sup id="cite_ref-6" class="reference"><a href="#cite_note-6"><span class="cite-bracket">[</span>6<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Viren, die beide Rezeptoren benutzen, werden als <i>Dualtrope</i> bezeichnet. Darüber hinaus gibt es Mischpopulationen von R5- und X4-Viren. In den frühen Infektionsstadien findet man zumeist R5-Viren, später die virulenteren X4-Viren.
</p><p>Je nach Ansatzpunkt lassen sich CCR5- und CXCR4-Antagonisten unterscheiden. Sie blockieren den jeweiligen Korezeptor. Die Entwicklung von CCR5-Antagonisten ist weiter fortgeschritten als die der CXCR4-Antagonisten.
</p><p>Durch den Selektionsdruck der einseitigen Suppression von R5-Viren (bei Mischpopulationen) wird es voraussichtlich zu einem Shift zu Gunsten der X4-Viren kommen. Derzeit wird angenommen, dass dadurch allerdings keine X4-Viren „entstehen“.<sup id="cite_ref-7" class="reference"><a href="#cite_note-7"><span class="cite-bracket">[</span>7<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> In einer klinischen Studie mit <a href="Maraviroc" title="Maraviroc">Maraviroc</a> kam es – trotz des Shifting-Effektes – sogar zu einer Erhöhung der CD4-Zellen, gegenüber der Placebo-Behandlung.<sup id="cite_ref-8" class="reference"><a href="#cite_note-8"><span class="cite-bracket">[</span>8<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p><p>Befürchtungen, dass die Blockade des CCR5-Rezeptors andere Konsequenzen haben könnte, werden durch den Umstand widerlegt, das Menschen mit einem entsprechenden Defekt völlig gesund sind. Auch die Angst vor Autoimmunreaktionen durch das Andocken, konnte im Tierversuch nicht bestätigt werden.<sup id="cite_ref-9" class="reference"><a href="#cite_note-9"><span class="cite-bracket">[</span>9<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> In einer Analyse aller Phase-I-II-Studien unter Maraviroc wurden keine negativen Auswirkungen auf Immunfunktionen festgestellt.<sup id="cite_ref-10" class="reference"><a href="#cite_note-10"><span class="cite-bracket">[</span>10<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p><p>Berichte von Tumorerkrankungen (meist maligne Lymphome) in einer Studie mit Vicriviroc,<sup id="cite_ref-11" class="reference"><a href="#cite_note-11"><span class="cite-bracket">[</span>11<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> geben eher Grund zur Sorge. In anderen Studien wurde diese Häufung nicht beobachtet.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading4"><h4 id="Fusions-Inhibitoren">Fusions-Inhibitoren</h4></div>
<p>Fusions-Inhibitoren verhindern das Eindringen von HIV in die Immunzellen, indem sie das Verschmelzen der Virushülle mit der Zellmembran blockieren.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Nebenwirkungen">Nebenwirkungen</h3></div>
<p>Bisher verfügbare Substanzen sind mit mäßigen Nebenwirkungen assoziiert. Aufgrund der deutlichen Heterogenität lässt sich keine globale Aussage für alle Entry-Inhibitoren treffen. Die Zukunft wird zeigen, ob auch Wirkstoffe mit neuen Ansätzen innerhalb der Substanzgruppe ähnlich gut vertragen werden.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Anwendungsgebiete">Anwendungsgebiete</h3></div>
<p>Sie werden zur Bekämpfung von Viren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen <a href="HIV" title="HIV">HIV</a>.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Resistenzen">Resistenzen</h3></div>
<p>Theoretisch besteht auch bei Entry-Inhibitoren die Gefahr der Resistenzbildung. Labortests schließen auch Klassenübergreifende Kreuzresistenzen nicht aus. Allerdings existieren zu diesem Thema bislang keine Studien am Menschen.
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Hepatitis_D">Hepatitis D</h2></div>
<p>Bulevirtid (<i>Hepcludex</i>) ist der erste Entry-Inhibitor zur Behandlung chronischer <a href="Hepatitis_D" title="Hepatitis D">Hepatitis D</a> (bei Coinfektion von <a href="Hepatitis-B-Virus" title="Hepatitis-B-Virus">Hepatitis-B-Viren</a>). Es wurde 2020 in der EU zugelassen. Bulevirtid wird allgemein gut vertragen.<sup id="cite_ref-12" class="reference"><a href="#cite_note-12"><span class="cite-bracket">[</span>12<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>
</p>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Wirkstoffe">Wirkstoffe</h2></div>
<ul><li><a href="Enfuvirtid" title="Enfuvirtid">Enfuvirtid</a></li>
<li><a href="Maraviroc" title="Maraviroc">Maraviroc</a></li>
<li><a href="Fostemsavir" title="Fostemsavir">Fostemsavir</a></li>
<li><a href="Ibalizumab" title="Ibalizumab">Ibalizumab</a> (nur USA)</li>
<li>Bulevirtid / <i>Hepcludex</i> (Hepatitis D)</li></ul>
<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Literatur">Literatur</h2></div>
<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="HIV-1_2">HIV-1</h3></div>
<ul><li>Shan Su et al.: <cite class="lang" lang="en" dir="auto" style="font-style:italic">Virus Entry Inhibitors: Past, Present, and Future</cite>. In: <cite class="lang" lang="en" dir="auto" style="font-style:italic">Advances in Experimental Medicine and Biology</cite>. <span style="white-space:nowrap">Band<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1366</span>, 2022, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1–13</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1007/978-981-16-8702-0_1">10.1007/978-981-16-8702-0_1</a></span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35412131?dopt=Abstract">PMID 35412131</a> (englisch).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Abook&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Entry-Inhibitoren&rft.atitle=Virus+Entry+Inhibitors%3A+Past%2C+Present%2C+and+Future&rft.au=Shan+Su+et+al.&rft.btitle=Advances+in+Experimental+Medicine+and+Biology&rft.date=2022&rft.doi=10.1007%2F978-981-16-8702-0_1&rft.genre=book&rft.pages=1-13&rft.pmid=35412131&rft.volume=1366" style="display:none"> </span></li>
<li>Marcel Walser, Jennifer Mayor, Sylvia Rothenberger: <cite style="font-style:italic">Designed Ankyrin Repeat Proteins: A New Class of Viral Entry Inhibitors</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Viruses</cite>. <span style="white-space:nowrap">Band<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>14</span>, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>10</span>, 12. Oktober 2022, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>2242</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.3390/v14102242">10.3390/v14102242</a></span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36298797?dopt=Abstract">PMID 36298797</a>, <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9611651/">PMC 9611651</a> (freier Volltext).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Entry-Inhibitoren&rft.atitle=Designed+Ankyrin+Repeat+Proteins%3A+A+New+Class+of+Viral+Entry+Inhibitors&rft.au=Marcel+Walser%2C+Jennifer+Mayor%2C+Sylvia+Rothenberger&rft.date=2022-10-12&rft.doi=10.3390%2Fv14102242&rft.genre=journal&rft.issue=10&rft.jtitle=Viruses&rft.pages=2242&rft.pmc=9611651&rft.pmid=36298797&rft.volume=14" style="display:none"> </span></li>
<li>Fei Yu, Shibo Jiang: <cite class="lang" lang="en" dir="auto" style="font-style:italic">Small-Molecule HIV Entry Inhibitors Targeting gp120 and gp41</cite>. In: <cite class="lang" lang="en" dir="auto" style="font-style:italic">Advances in Experimental Medicine and Biology</cite>. <span style="white-space:nowrap">Band<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1366</span>. Springer Singapore, Singapore 2022, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>27–43</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1007/978-981-16-8702-0_3">10.1007/978-981-16-8702-0_3</a></span> (englisch).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Abook&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Entry-Inhibitoren&rft.atitle=Small-Molecule+HIV+Entry+Inhibitors+Targeting+gp120+and+gp41&rft.au=Fei+Yu%2C+Shibo+Jiang&rft.btitle=Advances+in+Experimental+Medicine+and+Biology&rft.date=2022&rft.doi=10.1007%2F978-981-16-8702-0_3&rft.genre=book&rft.pages=27-43&rft.place=Singapore&rft.pub=Springer+Singapore&rft.volume=1366" style="display:none"> </span></li>
<li>Yen-Ting Lai: <cite class="lang" lang="en" dir="auto" style="font-style:italic">Small Molecule HIV-1 Attachment Inhibitors: Discovery, Mode of Action and Structural Basis of Inhibition</cite>. In: <cite class="lang" lang="en" dir="auto" style="font-style:italic">Viruses</cite>. <span style="white-space:nowrap">Band<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>13</span>, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>5</span>, 6. Mai 2021, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>843</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.3390/v13050843">10.3390/v13050843</a></span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34066522?dopt=Abstract">PMID 34066522</a>, <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8148533/">PMC 8148533</a> (freier Volltext) – (englisch).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Entry-Inhibitoren&rft.atitle=Small+Molecule+HIV-1+Attachment+Inhibitors%3A+Discovery%2C+Mode+of+Action+and+Structural+Basis+of+Inhibition&rft.au=Yen-Ting+Lai&rft.date=2021-05-06&rft.doi=10.3390%2Fv13050843&rft.genre=journal&rft.issue=5&rft.jtitle=Viruses&rft.pages=843&rft.pmc=8148533&rft.pmid=34066522&rft.volume=13" style="display:none"> </span></li>
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<div class="hintergrundfarbe1 rahmenfarbe1 navigation-not-searchable" style="border-top-style: solid; border-top-width: 1px; clear: both; font-size:95%; margin-top:1em; padding: 0.25em; overflow: hidden; word-break: break-word; word-wrap: break-word;" id="Vorlage_Gesundheitshinweis"><div class="noviewer noresize nomobile" style="display: table-cell; padding-bottom: 0.2em; padding-left: 0.25em; padding-right: 1em; padding-top: 0.2em; vertical-align: middle;" aria-hidden="true" role="presentation"><span typeof="mw:File"></span></div>
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Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!</div>
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